Biológiai gyógyszer

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Interleukin-1-receptor és IL-1beta kapcsolódása. A biológiai válasz-módosító molekulák egy része ezeken a receptorokon keresztül fejtik ki hatásukat (pl.: Denileukin diftitox (IL-2 és Diphteria toxin) T-sejtes limfómában.
Kristályszerkezete a humán interleukin-2-nek (IL-2). IL-2-nek számos funkciója van: T-sejt-érés elősegítése, szerepet játszik az immunológiai memória kialakulásában. Egy rekombináns formája a humán IL-2 klinikai használatra gyártja Prométheusz Laboratories, Inc., a márkaneve Proieukin. A Food and Drug Administration (FDA) daganatos betegségek kezelésére engedélyezte (rosszindulatú melanóma, áttétes vesesejtes rák)

Biológiai gyógyszernek (angol: biologic medical product, biological drugs) nevezünk minden olyan gyógyszeripari terméket, amelynek hatóanyaga biológiai anyag[1]. Biológiai anyag az az anyag, amely biológiai forrásból készült vagy abból vonták ki, és minőségének meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség csakúgy, mint a gyártásához és a gyártás ellenőrzéséhez (biológiai gyógyszer pl.: vérplazma eredetű gyógyszerek, vakcinák, sejt- és génterápiás készítmények)[2][3].

A biológiai gyógyszerek hatóanyagai többségében peptidek, makromolekulák, amelyek előállítása a biotechnológia eszközeinek felhasználásával történik. A gyógyszerek előállítása során szigorúan ügyelni kell a megfelelő minőségbiztosítási követelmények betartására. Ezt az indokolja, hogy a fehérje jellegű hatóanyagok a szervezetben immunreakció kiváltásához vezethetnek, ami a biológiai gyógyszerek hatását, illetve a terápia sikerességét befolyásolja[4].

A biológiai gyógyszerek főként a biológiai terápiás eljárásokban alkalmazott készítmények. A biológiai terápia olyan gyógyszer-terápiás eljárásra, amely pontosan meghatározott immunológiai célpont ellen vetnek be, vagy immunológiai mechanizmus indukálásával kívánják elérni a kívánt hatást. Ezek más néven biológiai választ módosító szerek (BRM), amelyek lehetnek citokinek, interferonok, növekedési vagy kolónia stimuláló faktorok, amelyek biológiai folyamatok módosításán keresztül fejtik ki hatásukat (pl. sejtnövekedés indukálása).

A célzott terápia a klinikai immunológiában és onkológiában arra utal, hogy egy gyógyászati eljárás a hatását specifikus módon, egyetlen meghatározott farmakológiai targeten keresztül fejti ki, szemben az elterjedt hagyományos eljárásokkal, melyek kevésbé specifikusak (pl. szteroidok, citosztatikumok). A célzott terápiák speciális formája a szubsztitúciós terápia, melynek során valamely jobban vagy kevésbé tisztított hiányzó „faktort” juttatunk be a beteg szervezetébe. Tág értelmezés szerint ide tartoznak véralvadási faktorok, hormonok, stb.

A biológiai gyógyszerek gyártásának fejlődése[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A szérum terápia, a diftlria elleni antitoxin, biológiai gyógyszer a diftéria (torokgyík) gyógyításával 1890-ben kezdődött.

Az első olyan orvos-terápiás beavatkozás, amelyet a betegség okának megértése és hatékony megcélzása segítségével alkottak meg a szérum terápia a diftéria (torokgyík) gyógyításával 1890-ben kezdődött. Emil von Behring 1854-1917 Orvosi Nobel-díj, 1901: „a szérumterápia terén végzett munkájáért, különösen annak a diftéria elleni alkalmazásáért, ahol úttörő munkát fejtett ki, és hatásos fegyvert adott az orvostudomány kezébe a betegség és a halál elleni küzdelemben”. A diftéria antitoxint, Bókay János ifj. (1858-1937), „nemzetközi felkérésre klinikailag ellenőrizte a Behring-féle diftériaellenes gyógysavó oltás hatását” 1894. októberében.

Emberi vagy állati szervekből kivonással[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az ellenmérgek, vagyis antiszérum készítéséhez először a mérget nyerik ki az állatokból, majd ezekkel a komplex fehérjekeverékekkel állatokat (pl. lovakat) oltanak be, és az immunrendszer természetes működését kihasználva méreg-specifikus antitestek termelését idézik elő. A beoltott állatok véréből tisztítva állítják elő az antiszérumot, mely a specifikus antitesteket tartalmazza.

Az emberi vérből kinyerhető fehérjék nagy előnye hogy fajazonosak, vagyis immunválaszt nem váltanak ki, és a biológiai aktivitáshoz szükséges összes megfelelő poszttranszlációs módosítást tartalmazzák. Humán vér viszont soha nem áll rendelkezésre a szükséges mennyiségben, és - hasonlóan az állati szövetekhez - mindig tartalmazhat ismert vagy ismeretlen kórokozókat, vagy káros kontaminánsokat, melyeket a tisztítási eljárás nem képes tökéletesen eltávolítani.

Hagyományosan a humán gyógyászatban használható emberi vagy állati eredetű fehérjéket természetes proteinforrásokból izolálták, bonyolult fehérjetisztítási eljárások során. Ilyen proteinforrásoknak számítanak az emberi vagy állati szövetek, mint például a vér is. A vér 8-9%-a több mint 10000-féle különböző fehérje, bár ennek 99%-át csak húszféle fehérje adja. A véralvadási rendellenességek kezeléséhez használatos vérfehérjéket (VIII és IX véralvadási faktorok), több más készítményhez hasonlóan, az 1946-ban kidolgozott Cohn-frakcionálással izolálták.

Biotechnológiai eljárásokkal[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az agammaglobulinaemia (közönséges variabilis immundeficiencia) gyógyítása tisztított immunglobulin G-vel kezdődött (IVIG, Humaglobin, stb…1952). A biotechnológiai úton előállított hatóanyagokat már régóta alkalmazzák mind gyógyászati, mind pedig kutatási célokra. A biotechnológiai ipar hatalmas sikereket ért el a kisebb, egyszerűbb molekulák előállításában, mint például az antibiotikumok, de a humán fehérjék (vagy akár a kisebb peptidek) ipari mennyiségben történő előállítása viszont nagyságrendekkel nehezebb feladatot jelentett.

Sok hormon tulajdonképpen kis peptid (kalcitonin, oxitocin, vazopresszin), és szintézisük kivitelezhető a Bruce Merrifield által a hatvanas években kifejlesztett módszerrel. Bár a mesterséges peptidszintézis nagyon hatékony, (>99% hatékonyság/kötés), mégis: 50 aminosavas peptid esetén, 99% kapcsolási hatékonysággal számolva a hozam = 0.9950 = 60.5%, vagyis a módszer csak kis peptidek szintézisére alkalmas.

A rekombináns DNS technológia kidolgozása megteremtette az alapjait annak, hogy a terápiás célra használandó fehérjéket egyszerű mikroorganizmusokban, a fermentáció jól ismert alapelveit alkalmazva termeltessék. A monoklonális antitesttermelés elvének és gyakorlatának kidolgozása, és az első egér-monoklonális antitest-terápia kifejlesztése a transzplantációt követő rejekciós epizódok kezelésére vált gyakorlattá.[5][6]).

A molekuláris biológia fejlődése lehetővé tette a molekuláris és transzgenikus technológiák fejlesztésein keresztül antitest-kimérák (Abciximab-ReoPro (Gp IIb-IIIa, 1994) és Rituximab-Rituxan (CD20, 1997), humanizált ellenanyagok (complementarity-determining region; CDR-grafted) mAb, Trastuzumab-Herceptin (Her2/Neu, 1998) és Infliximab-Remicade (TNFa, (1998), teljesen humán ellenanyagok (phage display–derived Adalimumab-Humira (TNFa, 2002), valamint transzgenikus egér-derivátumok, Panitumumab-Vectibix (EGFR, (2006) előállítását.

A fenti, és hasonló más gyógyszerek kifejlesztésének sikere lehetővé tette, hogy korábban kezelhetetlen, vagy csak nem-specifikus módon kezelhető betegségek sikerrel befolyásolhatók, sőt egyes esetekben gyógyíthatók legyenek. Ezek a betegségek az autoimmun-gyulladásos és a daganatos betegségcsoportokba tartoznak.

Rekombináns DNS-technológiával készült biológiai gyógyszerek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

USAN/INN Gyári név Javallat Technológia Hatásmechanizmus
abatacept Orencia rheumatoid arthritis immunoglobin CTLA-4 fúziós protein T-sejt inaktiválás
adalimumab Humira rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, arthritis psoriatica, psoriasis, Crohn-betegség monoklonális antitest Tumor-nekrózis-faktor-alfa-receptor antagonista
alefacept Amevive krónikus plakkos psoriasis immunoglobin G1 fúziós protein inkomplett karakterizálás
erythropoietin Epogen anémia, krónikus veseelégtelenség rekombináns protein vörös-vértest termelődés stimulációja
etanercept Enbrel rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, arthritis psoriatica, psoriasis rekombináns humán TNF-receptor fúziós protein TNF antagonista
infliximab Remicade rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, arthritis psoriatica, psoriasis, Crohn- betegség monoklonális antitest TNF antagonista
trastuzumab Herceptin mellrák humanizált momoklonális antitest HER2/neu (erbB2) antagonista
ustekinumab Stelara psoriasis humanizált momoklonális antitest IL-12 és IL-23 antagonista
denileukin diftitox Ontak cutan T-sejtes llimfóma (CTCL) Diphtheria toxinhoz kötött Interleukin-2 és Diphtheria toxin Interleukin-2 receptor agonista
golimumab Simponi rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, ankylosing spondylitis, Crohn-betegség monoklonális antitest Tumor-nekrózis-faktor-alfa-receptor antagonista

Biológiai gyógyszerek, biológiai válasz-módosító molekulák felosztása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A biológiai válasz-módosító (biological reponse modifier: BRM) molekulák olyan hatóanyagok, melyek a gazdaszervezet patogénre adott válaszát módosítják kedvező profilaktikus vagy terápiás hatással, de a szervezetben természetes módon megtalálható vagy kívülről bejuttatott BRM-ek a daganatsejtekkel is felvehetik a versenyt az immunrendszer stimulálása által. A BRM-ek nagy mennyiségben történő előállítását a biotechnológia fejlődése tette lehetővé, és az első diagnosztikai célt szolgáló antitesteket követően gyorsan elterjedtek, ma már az onkológia, autoimmun és gyulladásos betegségek kezelése és a transzplantációs orvoslás nélkülözhetetlen résztvevői.

A BRM-ek passzív módon, az immunrendszer erősítése révén is képesek hatni például daganatos sejtekre vagy aktívan a tumorsejt differenciációját/osztódását befolyásolják. Kedvező hatásaik mellett azonban széleskörű elterjedésük a káros gyógyszer mellékhatások megszaporodását is maga után vonta, mely mind közvetlen farmakológiai, mind immunológiai hatásukból ered [7]. A legtöbb BRM endogén effektorként ható fehérje vagy peptid, és közéjük tartoznak a citokinek, a növekedési faktorok, bizonyos enzimek, a véralvadási faktorok, a hormonok és a monoklonális antitestek.

Terápiában alkalmazott rekombináns citokinek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A citokinek felelősek a sejtek közötti kommunikációért, az immunológiai folyamatok összehangolásáért és aktiválják az immunrendszer sejtjeit. Az citokinek különféle immunológiai, gyulladásos és fertőző betegségekben vesznek részt. Virtuálisan valamennyi sejtmaggal rendelkező sejt képes citokinek termelésére, de például az interleukinek (IL-1, IL-6) és a tumor nekrózis faktor alfa termelésében az endo/epithélsejtek és a makrofágok a legjelentősebbek [8]. A daganatterápiában gyakran alkalmazott citokin az interferon és az IL-2. Ezek különféle módon hathatnak: közvetlenül elpusztíthatják a daganatos sejteket; stimulálják az immunsejteket; illetve alkalmasak a mellékhatások ellensúlyozására például a kemoterápia indukálta thrombocitopénia kezelésében [9]. Az interleukin fontos szerepet tölt be az immunrendszerben, a fehérvérsejtek több típusának növekedését és működését szabályozza. Potenciálisan felhasználható a rák, az AIDS vagy immundeficienciák kezelésében és a sebgyógyítás folyamatában.

Gyógyszerként használt növekedési faktor[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A növekedési faktorok szabályozzák a sejtnövekedést, proliferációt és differenciálódását. Az epidermális növekedési faktor (epidermal growth factor: EGF) gyógyszerként a sebgyógyításban kaphat szerepet [10], az inzulinszerű növekedési faktor (insulin-like growth factor: IGF) pedig szövetnövekedést idéz elő, és növekedési zavarokban lehet alkalmas terápiára [11]. A vérlemezke-eredetű növekedési faktorok (platelet-derived growth factor: PDGF) a szövetek regenerálásakor elősegítik a kollagén beépülését [12], míg a kolónia-stimuláló faktorok (colony stimulating factors: CSF) az immunrendszer növekedési hormonjaként szabályozzák a fehérvérsejtek differenciálódását, növekedését és aktivitását, így immundeficienciák esetén alkalmazhatóak.

Gyógyszerként használt enzimek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A legkülönfélébb kémiai reakciókat katalizáló enzimeket állítják ma már elő rekombináns DNS technológia segítségével: Alteplase, Bivalirudin, Dornase alfa, Eptifibatide, Imiglucerase, Lepirudin, Reteplase, Tenecteplase, Tirobifan.

Rekombináns technológiával előállított véralvadási faktorok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A véralvadási kaszkád bármely elemének hiánya súlyos véralvadási rendellenességhez vezet. Hemofília A-ban a VIII-as véralvadási faktor hiányzik. A betegség viszonylag jól karbantartható vérből kivont VIII-as faktorral, azonban a HIV vérrel való átvitelének néhány legkorábbi esetéhez is ilyen kezelések vezettek[13]. Ma már nem csak a VIII-as, hanem a IX-es és a VII-es faktor is hozzáférhető rekombináns formában klinikai használatra, így a Hemofília B-ben (IX-es faktor deficiencia) és a VII-es faktor hiányában szenvedő betegek kezelése biztonságosabbá tehet [14].

Rekombináns DNS-technológiával előállított hormonok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A humán növekedési hormont (human growth hormone: hGH, szomatotropin) a biotechnológia térhódítása előtt humán tetemek agyalapi mirigyéből vonták ki és olyan gyermekkori növekedési zavarokban használták, mint a törpenövés. Az ilyen eredetű hormon néhány esetben fehérje-asszociált fertőző részecskéket tartalmazott, ami néhány páciensnél a Creutzfeld-Jacob kór néven ismert vírusfertőzéshez hasonló állapotot eredményezett, mentális leépüléshez és halálhoz vezetve. Ma már biotechnológiai úton előállított, tiszta humán növekedési hormon áll rendelkezésre. A hGH ipari termelése felváltotta a korábban csak nagyon kis mennyiségben kinyerhető, és etikai kérdések miatt csak korlátozottan felhasználható formát. A hGH alkalmas kórosan vékony testalkatú vagy bizonyos táplálkozási rendellenességben szenvedő betegek kezelésére, mivel csontjaikat és izomzatukat megerősíti. Rekombináns DNS-technológiával előállított hormonok: Choriogonadotropin alfa, Follitropin alfa, Follitropin beta, Humán inzulin, Humán növekedési hormon, Ganirelix, Glucagon, Növekedési hormont felszabadító hormon, Tireotropin. Az asszisztált reprodukció és a mesterséges megtermékenyítés rekombináns DNS technológiával gyártott gyógyszerei.

Rekombináns DNS technológiával előállított humán vakcinák[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A rekombináns DNS technológia segítségével a betegséget okozó ágensből izolálható és genetikailag meghatározható az az alapvető komponens, mely betegséget már nem okoz, de a szervezetben erős immunválaszt vált ki. A rekombináns DNS technológiával fejlesztett vakcinák esetében a betegséget okozó ágens alapos ismeretére van szükség, a szervezet védekezése szempontjából különösen az antigén tulajdonságai kritikusak. Fontos továbbá, hogy ismerjük a betegséget okozó ágens patogenitása és a gazdaszervezet közötti kapcsolatot annak érdekében, hogy az oltóanyag a megfelelő immunológiai reakciót váltsa ki. A rekombináns technológiával előállított vakcinákat úgy tervezik, hogy azok a hagyományos oltóanyagoknál biztonságosabbak, hatékonyabbak és/vagy kevésbé drágák legyenek. A rekombináns DNS technológiával előállított vakcinák fejlesztésének három fő típusa létezik: élő genetikailag módosított organizmusok, rekombináns vakcinák és genetikai vakcinák [15]. Forgalomban lévő rDNS technológiával készült vakcinák: Haemophilus B/ Hepatitis B vakcina, Human papollimavírus vakcina

Monoklonális antitestek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Fogalma[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A monoklonális antitestek (mAb) egy adott B-limfocita utódsejtjei, azaz klónjai által nagy mennyiségben termelt, meghatározott epitópra nagy specificitással rendelkező antitestek. Az antitestek segítenek az immunsejteknek az antigének bekebelezésében, a baktériumok által termelt mérgező anyagokat semlegesítik, de közvetlenül is megtámadják a kórokozókat. Az antitestek aktiválják a komplement-rendszert, és nélkülözhetetlenek egyes bakteriális fertőzések leküzdésében. Míg a poliklonális antitesteket (antiszérum) különböző B-sejtek termelik és ugyanazon antigén különböző epitópjaira specifikusak, a monoklonális antitestek olyan monospecifikus antitestek, melyeket ugyanazon immunsejt leszármazottai termelnek [16].

Terápia szempontjából elsősorban ez utóbbiaknak van jelentősége. Az antitestek szervezeten kívül felhasználhatóak specifikus proteinek nagy precizitású detektálására, ideálisak diagnosztikai és ultraszenzitív analitikai reagensekként [17]. Ezek nélkül ma már az élettani kutatások és a humán labordiagnosztika, bioanalitika sem képzelhető el. A monoklonális antitesteket alkalmazó kezelések tulajdonképpen passzív immunterápiát jelentenek, azaz nem közvetlenül a beteg saját immunrendszerét aktiválják, hanem laboratóriumban előállított, és ilyen értelemben idegen antitesteket juttatnak a szervezetbe. Az antitestek beadását követően azok az immunrendszer más elemeit stimulálják, ezáltal a szervezet saját immunvédekezését növelik.

Az ún. „magic bullet” elv alapján pedig, melyet először Paul Erlich javasolt, adott daganattípusra specifikus monoklonális antitesthez köthető akár radiofarmakon, immunocitokin, immunotoxin stb., mely célzottan, a daganatsejthez érve és ahhoz kötődve fejti ki hatását, ezzel a normál szövet károsodása minimálisra csökkenthető [18]. Számos laboratóriumban folynak kutatások különféle betegségek, pl. reumatoid arthritis, multiplex sclerosis, különféle daganatok, monoklonális antitestekkel történő kezelésére. Az első monoklonális antitestet 1986-ban törzskönyvezték, azóta több mint 20 további antitest került be a klinikumba, és számos jelenleg klinikai vizsgálatok tárgyát képezi.

A monoklonális antitest gyógyszerek előállítása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A monoklonális antitest gyógyszerek előállításának fejlődése során a hibridóma technológiát felváltotta a rekombináns DNS techológia, a transzgén egerek és a bakteriofágok felszínén bemutatott expressziós (phage display) könyvtárak alkalmazása. Az említett módszerek segítségével négy fő antitest típust fejlesztettek ki:

  • rágcsálókban termeltetett (-omab)
  • kiméra (-ximab, -zumab)
  • humanizált antitestek (-ximab, -zumab)
  • humán antitestek (-umab)

Monoklonális antitestekkel potenciálisan kezelhető állapotok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Autoimmun betegségek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]
  • Rheumatoid arthritis kezelésére, Chron-betegségben és ulcerativ colitisben alkalmazzák a TNF-α ellenes antitesteket mint az adalimumab és az infliximab
  • Szervátültetésnél a donor szerv kilökődésének megakadályozását segíti a daclizumab vagy a basilixumab, melyek gátolják az aktivált T-sejtek IL-2 termelését
  • Allergiás asztma kezelésében hatásos a humán immunglobulin E (IgE) gátlására kifejlesztett omalizumab.
Daganatos betegségek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]
Radioimmunoterápia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

sejtfelszíni antigénhez konjugált radioaktív molekulával veszik célba a daganatos sejteket, pl. sugár-érzékeny limfómák esetében. Ezeknél az antitesteknél előnyt kovácsolnak a rágcsálóban termeltetet antitestek azon eredetileg hátrányos tulajdonságából, hogy a magas immunogenitás miatt a molekula a szervezetből viszonylag hamar kiürül. Radioimmunoterápiában használatos monoklonális antitest a tositumomab.

Antibody-directed enzyme prodrug therapy: ADEPT[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Monoklonális antitesthez gyógyszer-aktiváló, nem-toxikus enzimet kapcsolnak (antibody-directed enzyme prodrug therapy: ADEPT), mely a szervezetben a célba vett malignus sejteknél alakul aktív gyógyszerré és fejti ki citotoxikus hatását. Ez a terápia egyelőre nem került be a klinikumba.

Angiogenezis mint terápiás célpont[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az angiogenezis mint terápiás célpont, a Vascularis Endothelialis Growth (növekedési) Factor (VEGF), mely legtöbb daganattípusban fokozott expressziót mutat. A VEGF kezelés több módon kifejtheti hatását:

  • az egyik lehetőség, hogy a VEGF ligandot gátoljuk
  • a másik megoldás a VEGF receptor gátlása
Epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) terápia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) terápia kétféle hatásmechamizmus szerint valósítható meg:

  • a monoklonális antitestek segítségével extracellulárisan kötödnek a receptorhoz
  • intracelluláris oldalon a tirozin-kinázok, mint jelátvivők gátlásával az EGFR tirozin-kináz inhibitorokkal (EGFR-TKI). Az EGF tumorproliferációban játszott szerepének inhibiciójára a másik lehetőség, hogy a jelátviteli útvonalat, mely tirozin-kináz enzimen keresztül történik, specifikusan gátolják.
Immunoliposzómák[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az immunoliposzómák olyan antitesthez kapcsolt molekulák, melyek gyógyszermolekulát vagy terápiás hatású nukleotidot szállítanak a rosszindulatú sejtekhez.

Törvényi szabályozás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Magyarország[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Európai Unió[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Egyesült Államok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Biohasonló gyógyszerek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A gyógyszerpiacon az eredeti (originális) biológiai gyógyszerekkel nagyfokú farmakológiai hasonlóságot mutató ún. követő hatóanyagok jelentek meg napjainkban, melyeket összefoglaló néven az European Medicines Agency (EMA) biosimilar, azaz biológiailag hasonló készítményekként hozza forgalomba. A bioszimiláris termék, gyógyszer az, amely egy már meglévő, törzskönyvezett (és forgalombahozott) termékhez nagymértékben hasonlít, különbség csak a klinikai szempontból inaktív alkotórészeikben lehetséges. Másik fontos sajátság: hogy klinikai értelemben nem lehet jelentős különbség a készítmény tisztaságában, hatásosságában és biztonságosságában sem.

Jegyzetek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  1. Prof. Dr. Tósaki Árpád: A gyógyszerhatástan válogatott fejezetei (Debreceni Egyetem)
  2. 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülô gyógyszerek forgalomba hozataláról, 2005.
  3. VOLUME 9 HANDBOOK OF ENVIRONMENTAL ENGINEERING Advanced Biological Treatment Processes Edited by Lawrence K. Wang, PhD, PE, DEE Lenox Institute of Water Technology, Lenox, MA Krofta Engineering Corporation, Lenox, MA Zorex Corporation, Newtonville, NY Nazih K. Shammas, PhD Lenox Institute of Water Technology, Lenox, MA Krofta Engineering Corporation, Lenox, MA Yung-Tse Hung, PhD, PE, DEE Department of Civil and Environmental Engineering ISBN 978-1-58829-360-2 e-ISBN 978-1-60327-170-7 DOI: 10.1007/978-1-60327-170-7 Library of Congress Control Number: 2008931192 c 2009 Humana Press, a part of Springer ScienceCBusiness Media, LLC
  4. FEJEZETEK A MODERN BIOFARMÁCIÁBÓL Dr. Halmos Gábor Tanszékvezető egyetemi tanár Debreceni Egyetem Orvos és Egészségtudományi Centrum Gyógyszerésztudományi Kar Biofarmácia Tanszék Kiadó • Budapest, 2011 © Prof. Dr. Halmos Gábor, 2011
  5. (Köhler és Milstein, 1975)
  6. (Muromonoab-OKT3, 1986
  7. Murthy 2010
  8. Boyle 2005
  9. Weber 2004
  10. Fernandez 2009
  11. Wyatt 2011
  12. Rosen 2006
  13. [US Department of Health and Human Services]
  14. Pipe 2008
  15. Ellis 1999
  16. Falus 1993
  17. [Hagemeyer 2009]
  18. Zhang 2007

Források[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

/ra.pdf

E28

További információk[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • FEJEZETEK A MODERN BIOFARMÁCIÁBÓL Dr. Halmos Gábor Tanszékvezető egyetemi tanár Debreceni Egyetem Orvos és Egészségtudományi Centrum Gyógyszerésztudományi Kar Biofarmácia Tanszék Kiadó • Budapest, 2011 © Prof. Dr. Halmos Gábor, 2011
  • Ali O, Wyatt D. Therapy of growth disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 18(1):3- 8. 2011.
  • Antonia S, Mulé JJ, Weber JS. Current developments of immunotherapy in the clinic. Curr Opin Immunol. 16(2):130-6. 2004.
  • Avidor Y, Mabjeesh N, Matzkin H. Biotechnology and Drug Discovery From Bench to Bedside. South Med J. 96(12):1174-86. 2003.
  • Bhatti Z, Berenson CS. Adult systemic cat scratch disease associated with therapy for hepatitis B. BMC Infect Dis. 23;7:8. 2007.
  • Boyle JJ. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture. Curr Vasc Pharmacol. 3(1), 63-68. 2005.
  • Davami F, Sardari S, Majidzadeh-A K, Hemayatkar M, Barkhrdari F, Omidi M, Azami M, Adeli A, Davoudi N, Mahboudi F. Expression of a Novel Chimeric Truncated t-PA in CHO Cells Based on in Silico Experiments. J Biomed Biotechnol. 108159. Epub 2010 Sep 22.

Kapcsolódó szócikkek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ellenőrzött lap