Acetilszalicilsav

Acetilszalicilsav
IUPAC név
2-acetoxibenzoesav
Azonosítók
CAS-szám	50-78-2
ATC-kód	A01AD05 B01AC06, N02BA01
PubChem	2244
DrugBank	APRD00264
Kémiai adatok
Képlet	C9H8O4
Moláris tömeg	180,160 g/mol
SMILES	CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O
Szinonima	2-acetiloxibenzoesav 2-(acetiloxi)benzoesav acetilszalicilát acetilszalicilsav O-acetilszalicilsav
Fizikai adatok
Sűrűség	1,40 g/cm³
Olvadáspont	138–140 °C
Forráspont	140 °C (bomlik)
Oldhatóság vízben	1 mg/ml (20 °C)
Farmakokinetikai adatok
Biohasznosíthatóság	gyors és teljes
Fehérjekötés	99,6%
Metabolizmus	máj
Felezési idő	300–650 mg dózis: 3,1–3,2 óra 1 g dózis: 5 óra 2 g dózis: 9 óra
Kiválasztás	vese
Terápiás előírások
Terhességi kategória	C(AU) C(US)
Jogi státusz	besorolatlan(AU) GSL(UK) OTC(US)
Alkalmazás	orális

Az acetilszalicilsav (INN: acetylsalicylic acid) a szalicilátok csoportjába tartozó gyógyszer, amely farmakológiailag a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) csoportjába tartozik. Emellett láz- és fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő hatása van, amely a vérlemezke-aggregációt is irreverzíbilisen gátolja. Elsősorban az enyhe, közepes erősségű fájdalmak csillapításában hatékony. A VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben Acidum acetylsalicylicum néven hivatalos.

Hatása

Az acetilszalicilsav analgetikus, antipiretikus, antiflogisztikus hatása az intakt molekula acetil és szalicilát részének valamint az aktív szalicilát metabolitnak egyaránt köszönhető. Bár az acetilszalicilsav szalicilátra és acetátra hidrolizál, e hidrolízis nem szükséges az acetilszalicilsav hatásainak kiváltásához, sőt a vérlemezke-aggregációt gátló hatás olyan tulajdonság, mellyel a többi szalicilát nem rendelkezik. E hatások elsődlegesen annak tudhatók be, hogy az acetilszalicilsav különböző fehérjéket, sőt a DNS-t is képes acetilálni, mely acetiláció révén e molekulák élettani tulajdonságai megváltoznak. Az acetilszalicilsav a többi szaliciláthoz hasonlóan antipiretikus és analgetikus hatású, mindkét hatásnak a prosztaglandin-bioszintézis gátlása az alapja. A szöveti prosztaglandinszint csökkenését tartják felelősnek az analgetikus és a gyulladáscsökkentő hatásért. Az acetilszalicilsav kis koncentrációi meggátolják a prosztaglandin- (PG-) bioszintézist a ciklooxigenáz enzim irreverzibilis gátlása révén, amely enzim az arachidonsavból a ciklikus endoperoxidok, illetve PG-ok képződését katalizálja. Prosztaglandinok hiányában megszűnnek a perifériás idegvégződés fájdalom és gyulladás mediátorai. A ciklooxigenáz enzim gátlása csökkenti a PGE2 vagy a PGI2 képződését, következésképpen csökken a gyulladásos bőrpír, a duzzanat és a fájdalom. A szalicilátok lázcsökkentő hatásukat hasonlóan a többi NSAID-hoz centrális támadásponttal fejtik ki a hipotalamusz praeopticus területén, csökkentik a lázkeltő PGE2 szintézisét. Ennek eredményeként jelentősen nő a hőleadás, rendkívül erős izzadás következik be. Az acetilszalicilsav hatóanyagot a ritkán előforduló Kawasaki-szindróma kezelésében is alkalmazzák.

Vérlemezke-aggregációt gátoló hatása

Alacsony dózisban, hosszú ideig alkalmazva az acetilszalicilsav irreverzibilis módon blokkolja a ciklooxigenáz (COX) egyik izoenzimet, ennélfogva a prosztaglandinok és a tromboxánok keletkezését; így a thromboxán A2 kialakulását a vérlemezkékben, gátolva ezzel a vérlemezke-aggregációt és a véralvadást. Ezt a hatást használják ki a szívinfarktusok kockázatának csökkentésére. Még alacsony dózisban is gátolja a vérlemezke-aggregációt, valamint a vérlemezkék adhézióját. Már egyszeri acetilszalicilsav adás után is megnyúlik a vérzési idő, ami tovább fokozódik az acetilszalicilsav kezelés folytatásakor. A vérlemezke aggregatiot a vérlemezkék membrán foszfolipidjeinek aktiválása vezeti be, ami az arachidonsav-származékok felszabadulásával, ezek endoperoxidokká és thromboxan A2-vé (TXA2) történő átalakításával jár. A vérlemezkékben az acetilszalicilsav legjelentősebb hatását a prosztaglandin-endoperoxid-szintáz enzim (PGHS-1, ismertebb nevén ciklooxigenáz-1 - COX-1) gátlásával acetiláció révén fejti ki, minek következtében csökkenti a vérlemezkékben a tromboxanA2 (TXA2) -szintézisét, amely a vérlemezkék aggregációjának egyik fiziológiás mediátora. Az aggregatioért felelős TXA2 képződését elsősorban ciklooxigenázok (COX-1), katalizálják. A TXA2 által indukált aggregatio nem az egyetlen, mégis a tromboemboliás szövődmények kialakulása szempontjából a vérlemezke aggregatio elindításának legfontosabbnak tekinthető módja, és ez a lépés különösen érzékeny az acetilszalicilsav hatásával szemben. Az acetilszalicilsav hatása a TXA2 képződésére irreverzibilis, mivel a vérlemezkéknek nincs sejtmagjuk, és így nem rendelkeznek azzal a készséggel, hogy új ciklooxigenáz enzimfehérjét szintetizáljanak és új vérlemezke csak 4-8 nap után képződik.. Az irreverzibilis gátló hatást csak az újonnan képződő, napi kb. 10-15% csontvelőből kikerülő friss vérlemezke képes funkcionálisan antagonizálni, de ezek aggregatios készségét a naponta bevett 100–200 mg acetilszalicilsav tökéletesen képes antagonizálni. A vérlemezkék funkciójának klinikailag is biztonságos gátlása csak akkor érhető el, ha a vérlemezkék legalább 95%-ában gátolt a vérlemezke-függő thromboxan (COX-1) szintézise. A COX-1 enzim a prosztanoid bioszintézis első lépéseként katalizálja az arachidonsav konverzióját PGH2-vé. A vérlemezkékben a PGH2 további lépésekben thromboxán A2-vé (TxA2) alakul, míg az érfal endotheliális sejtjeiben prostacyclinné (PGI2). Az acetilszalicilsav a vérlemezkékben úgy idéz elő irreverzibilis funkcionális defektust, hogy acetil csoportja megacilezi a ciklooxigenáz hatócsoportjában lévő egyik aminosavat. Megfelelően alacsony dózisban ez a hatása szelektív, és nem vezet az igen érzékeny endothelialis prosztaciklin (PGI2) gátlásához. Kis adagban az acetilszalicilsav csak kis mértékben csökkenti az endothel prosztaciklin szintézisét, ami vérlemez aggregációt gátló hatású, de ez a hatás reverzibilis. A thromboxán A2 elősegíti a vérlemezke-aggregációt és vasoconstrictor hatása van, a prostacyclin pedig gátolja a vérlemezke-aggregációt és vasodilatator hatása van. Bár e két prosztanoid hatása egymással ellentétes, az antithrombotikus effektus mégis erősebb, ugyanis az endothel sejtekben az enzim turnovere (szintézis, működés, lebomlás) gyorsabb, mint a vérmezkéban.Az acetilszalicilsavat alacsony dózisban alkalmazva szelektíven gátolható a vérlemezkék PGH2 és thromboxán A2-szintézise, így érhető el az antithrombotikus hatás. Egyes vizsgálatok a COX-1 különböző izoenzimeinek jelenlétére, s ezek eltérő gátolhatóságára mutatnak rá a vérlemezkékban és az endothelium sejtjeiben. Az acetilszalicilsav csak kis mértékben gátolja az indukálható ciklooxigenáz enzimet (COX-2). Az acetilszalicilsav rendszeres, kis adagban való alkalmazásával a tromboxan A2 szintézis 90% feletti gátlása érhető el, miközben a prosztaciklin-szintézis csak minimális mértékben csökken. A fenti hatások mellett az acetilszalicilsav meggátolja a vérlemezke-aggregáció második lépését is, azáltal, hogy gátolja az ADP felszabadulását a vérlemezkékból. Szintén gátolja a 4. vérlemezke-faktor (PF-4) felszabadulását. Gátolja az irreverzíbilis vérlemezke aggregátum képződését, a már meglévő thrombusok nem növekednek tovább, a fibrinolízis túlsúlyba kerül. A vérlemezkék tapadása és a primér reversibilis aggregatio megmarad, így a vérlemezkék vérzéscsillapításban kifejtett hatása nem változik Meghosszabbítja a vérzési időt nagy egyedi eltérésekkel. Egyéb hatásai, melyek hozzájárulhatnak az acetilszalicilsav hatásához: a lizoszomális membrán stabilizálása, a fehérvérsejtek migrációjának, ill. az érfalhoz tapadásának gátlása, valamint a kallikrein rendszer gátlása. Az antithrombotikus hatás férfiakon kifejezettebben jelentkezik, ami hormonális faktorok szerepére is utal. Az acetilszalicilsavnak egyéb gátló hatása is lehet a vérlemezkékre.

Veszélyek

Mivel összefüggést találtak az acetilszalicilsav és a Reye-szindróma kialakulása között, már nem alkalmazzák megfázásos tünetek kezelésére gyermekeknél. A prosztaglandinok és a tromboxánok képződésére hatva a „fő” hatás mellett sok mellékhatása is lehet, amelyek közül némelyik nem előnyös. Így például tartós szedése a gyomornyálkahártya fekélyesedésének valószínűségét fokozhatja.

Készítmények

• Kalmopyrin (Richter)
• Aspirin (Bayer)100 EP

A Bayer cég szabadalma

A fűzfa (Salix alba) kérgét már időszámításunk előtt is használták láz- és fájdalomcsillapításra, később a hatóanyagát szalicilsavként sikerült azonosítani. Ennek a gyógyszernek azonban volt egy kellemetlen mellékhatása: rendszeres szedése súlyos gyomorbántalmakat okozott. Felix Hoffmannak, a német Bayer cég kutatójának 1897-ben sikerült olyan származékot előállítani, amely azonos hatékonyságú, ám a gyomor nyálkahártyájára kevésbé káros. Ez az anyag volt az acetilszalicilsav, amelyre a szabadalmat 1899-ben be is jegyezték, a terméket Aspirin néven 1903-ban dobták piacra.

Az Aspirin^® védjegy

Az Aspirin a legtöbb országban – így Magyarországon és az Amerikai Egyesült Államokban is – a Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen német cég bejegyzett védjegye (köznapi szóhasználatban: márkaneve). Ez annyit jelent, hogy ezekben az országokban az acetilszalicilsav hatóanyagú készítményeket más cégek eltérő néven kötelesek forgalomba hozni (például ASA vagy ASS), különben védjegybitorlást követnek el. Az Aspirin tehát nem fajtanévvé vált védjegy, így acetilszalicilsav-tartalmú gyógyszercsoport megnevezéseként való használata jogsértő és helytelen.

Források

• Diarmuid Jeffreys: Aszpirin – Egy csodagyógyszer fantasztikus története, Bp., Partvonal Kiadó, 2006, ISBN 963-9644-14-5

Külső hivatkozások

• Aspirin.com (angolul)(németül)